疫苗的史诗,从天花之猖到疫苗之殇,让-弗朗索瓦·萨吕佐,电子书,mobi,pdf,txt,epub,kindle,百度云全文阅读获得

原创 qiangshuai521  2020-05-21 18:28  阅读 685 views 次
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内容简介  · · · · · ·

作者简介  · · · · · ·

让-弗朗索瓦·萨吕佐(Jean-François Saluzzo),病毒学专家,曾供职于巴斯德研究所,后于赛诺菲巴斯德公司工作并主持该处抗病毒疫苗的生产。作者现任世卫组织顾问,负责向新兴国家传播疫苗研发技术。著有《征服病毒之路》等。

目录  · · · · · ·

第一章 抗病毒疫苗的制备
动物疫苗来报到
鸡胚疫苗知多少
亚历克西·卡雷尔和“永生细胞”谜团
猴肾原代细胞和诺贝尔奖桂冠
二倍体细胞和“丑闻”缠身的海弗里克
转化细胞——生生不息的异倍体
第二章 猴肾细胞和传染性病毒
不速之客——缠上脊灰疫苗的SV40
“糖丸”和艾滋病疑云
第三章 狂犬疫苗
里昂悲情
巴斯德牛刀初试
疫苗横空出世,成功接踵而至
声名远播,技术完善
治疗性疫苗接种——后无来者
后巴斯德时代
威斯塔&梅里厄:硕果累累的强强联合
棘手的试验
第四章 黄热病疫苗
“热”病来袭,美法协力
喝彩与警报齐鸣:减毒活疫苗的“冰火两重天”
比尔·盖茨和黄热病疫苗的不解之缘
第五章 流感疫苗
陡生变故:美国疫苗的稀缺
枕戈待旦:H5N1 禽流感魅影
与众不同:季节性流感疫苗
在此一举:禽流感疫苗vs大流行
群策群力:流感疫苗的上市之路
南北合作:世界卫生组织的一项创举
累“卵”之危:不甚安全的生产物料
兵临城下:2009年的大流行流感
举棋不定:大流行流感疫苗来敲门
第六章 小儿麻痹病毒歼灭战
珠玉在前:天花根除
一鼓作气:消除脊灰
雄心勃勃:计划上马
千头万绪:战斗打响
五味杂陈:结局
第七章 安慰剂,安慰剂,安慰剂……
命运交响曲
第一代乙肝疫苗序曲
格林尼治村临床研究进行曲
第八章 人类免疫缺陷病毒
“索尔克免疫原”梦断
候选疫苗 “冲关”
探索无边,何处是岸?
新方案浮出水面
前沿计划一览
第九章 纷纷扰扰
自闭症与麻疹疫苗:甚嚣尘上的罪名
自闭之殇和疫苗之汞
没完没了
结语
制药商名称对照表
参考文献

“热”病来袭,美法协力

在殖民主义时代,黄热病 [2] 对于西非构成了实实在在的威胁,对于当地的外来人口尤甚 [3] 。他们与当地原住民不同,从来没有接触过这种病毒,因此也从未获得相关免疫性。1878年,塞内加尔爆发的瘟疫就是明证:疾病造成了格里(Gorée)、达喀尔(Dakar)和圣-路易(Saint-Louis)白色人种的大量死亡,1474名欧洲人中就有749名罹难,海军26名医药人员中有22名不幸殉职。当地人还在格里岛上树立了石碑,以示纪念。因此,在20世纪初的西非,人们谈黄热病而色变。塞内加尔达喀尔的巴斯德研究所 [4] 开展了对这一疾病的研究。

美国科学界对该病毒的关注要回溯到瓦尔特·里德 [5] (Walter Reed),他于1901年 [6] 发现了黄热病病原及其传播方式。这一重大发现不仅铸就了传染病学历史上最光辉的篇章之一,也开创了美国对于热带疾病的微生物研究。

让我们将目光转回20世纪20年代,在新大陆 [7] 上,灭除埃及伊蚊 [8] 的斗争正在如火如荼地开展。这种蚊子是黄热病的传播媒介,这一除蚊运动使得黄热病在美国东部的大城市、南美洲和加勒比群岛几乎绝迹。但该病仍在非洲大行其道,那里的传染病仍然肆虐。

研究人员在尝试攻克黄热病时无异于以身犯险,1931年美国的一份报告就证实了这一点:在该年度之前的五年之中,各实验室中共计发生32起感染,其中5起是致命的——纽约洛克菲勒基金会和波士顿哈佛大学的研究员们受到的影响尤其大,简直等同于一次大屠杀。为使研究员们对该可怕疾病的研究得以继续,研制一种疫苗迫在眉睫。这一疫苗的问世要得益于美法两国研究员们的精诚合作。

1927年11月24日,哈佛大学的安德鲁斯·塞拉德(Andrews Sellards)博士来到了达喀尔的巴斯德研究所。研究所所长,同时也是全科医生的康斯坦特·马蒂斯(Constant Mathis)接待了他。塞拉德携带了十几只亚洲恒河猕猴和一些古巴岛埃及伊蚊。为什么要带亚洲的猴子呢?塞拉德在1927年10月1日出版的《英国医学杂志》上读到了一则阿德里安·斯多克(Adrian Stoke)博士的讣告,其因在亚洲恒河猕猴的黄热病传染研究中感染病毒而逝世。这位曾在尼日利亚工作过的研究者已经证实,亚洲猴子尤其容易感染黄热病,而非洲的猴子相对来说免疫力更高。此外,他还从一名良性黄热病感染者阿斯比 [9] (Asibi)的血样中提取到了感染原,将这些感染原注射给亚洲恒河猕猴后,后者染上了致命疾病,出现了具有黄热病特征的肝部病变。

而在巴斯德研究所,关于黄热病,尤其是其致病原的研究,也在开展。瓦尔特·里德的研究在1901年证实,黄热病致病原是一种病毒。但是到了1919年,野口英世 [10] (Hideyo Noguchi)博士对这一结论提出异议,他指出,黄热病是由一种属于钩端螺旋体 [11] 的病原体引起的。野口被人称为“日本的路易·巴斯德”,有此威望坐镇,无人敢质疑其论断的真实性。然而,20世纪20年代末,达喀尔巴斯德研究所以及其他实验室的研究结论与野口并不一致,一时流言四起,大家对于钩端螺旋体论的怀疑不断加剧。

1927年,利比里亚的阿卡尔(Accra)爆发了黄热病,这使得野口意外获得了证实其结论的机会。在离开纽约前往非洲大陆前,他像先知一般声明:“践行使命,或凯旋而归,或一去不返。”他可能没有想到自己竟一语成谶:1928年5月,野口在非洲丛林中对钩端螺旋体进行研究时,不幸死于一种病毒感染,享年52岁,元凶就是——黄热病病毒。他在弥留之际哀叹:“我不明白。”令他不解的是,在没有钩端螺旋体的情况下,自己为何会命丧黄热病。

野口之死可谓悲怆,令世人嗟叹。大家都知道他为何会远赴非洲:野口感到人们对于他的结论非常不认可,于是前往非洲进行一项“细菌性的切腹自杀”。在他去世后,病毒是黄热病病原的结论被最终认可 [12] 。塞拉德投入到了对这种病毒的研究之中,他得到了法国人让·莱格莱(Jean Laigret)的帮助,后者此时是达喀尔地区卫生部门的负责人。

1927年12月20日,一名年轻的叙利亚人——17岁的弗朗斯瓦·玛亚利(François Mayali),来到他感染了黄热病的妈妈的床头。他妈妈在塞内加尔马努尔角(Manuel)的检疫站染上此病。当天晚上,玛亚利也发起高烧,颤抖不止。第二天,他来到巴斯德研究所,并在那里接受了数天的跟踪观察。12月21日,就是他被送到医院的那一天,巴斯德研究所的研究者们即认为他们面对的可能就是一个与其母亲相似的黄热病病例。他们仿佛看到了机会的微笑,因为患者在第一时间就前往了研究所就诊(剧透:这个年轻人确实获救了),这样的条件有利于将感染原分离出来。

巴斯德研究所的研究员们首先让16只埃及伊蚊叮咬了患者的背部,这些蚊子一旦吸满血后,便被放到了一个铁笼子里。医护人员对患者进行了血样提取并注射给了一只恒河猕猴,这只猴子第二天就出现高烧,第8天被发现死亡。解剖证实,这只猴子出现了感染黄热病症状。而那些待在笼子里的蚊子在28天后又被放出来,去叮咬另一只恒河猕猴,该猴子之后也被感染,并在5天内离世。所有这些实验对象都呈现明显的黄热病症状。

染病猴子的肝脏被切片并冷藏,塞拉德将这些切片中含有的病毒称为“黄热病法国株”,这一病毒株被分发到世界各地的不同实验室。塞拉德带着他“宝贝”一样的行李回到了哈佛,与其年轻的合作者马克斯·泰雷尔(Max Theiler)一起,继续深入对黄热病的研究。

让我们来认识一下这位当时崭露头角的青年才俊,不仅小时了了,后来还在1951年摘得了诺贝尔生理学或医学奖 [13] 的桂冠。1899年,马克斯·泰雷尔出生于南非比勒陀利亚 [14] (Prétoria),他父亲是瑞士裔兽医病毒学家——阿诺德·泰雷尔勋爵(Sir Arnold Theiler)。马克斯在父母的农场里度过了自由自在的童年,他从小就对动物十分感兴趣,并且从父亲那里接受了微生物学的启蒙洗礼,当时这还是一门新兴学科。他18岁进入开普敦大学,开始学习医学,两年后又前往伦敦,但伦敦方面并不承认他原来的学习经历。马克斯没有选择其他专业从零开始,而是重新注册了一个医学本科专业,这一学习经历令他获得了良好基础,但是却没有获得医生头衔。

泰雷尔非常热爱自己的医学学业,但这也不耽误他享受伦敦式的生活,剧院、画廊尤其是酒吧,都是泰雷尔的流连之所。简言之,年轻的马克斯在父母慷慨的经济资助下,在异国他乡过着十分舒适的生活。父亲也会定期去看他,言传身教地为他启蒙美酒佳肴的享乐主义生活,教他享受珍馐美味,并选出琼浆玉液作配。获得学士学位后,马克斯进入了著名的伦敦卫生与热带医学院 [15] ,继续完善他的学业。

在伦敦期间,有人建议马克斯·泰雷尔到美国哈佛大学去工作。1922年的马克斯23岁了,他就在那时到了波士顿。马克斯丝毫不想回到南非,但后来也没有申请美国国籍,而是一直旅居美国直至去世。马克斯很适应新的生活,但当地的禁酒令 [16] 让他苦恼不已,在长达八年的时间里,他为了能喝上啤酒只能自力更生——窝在自己公寓里造起酒来。在实验室,他师从那时还是医学教授的塞拉德先生,他们的主要研究对象为黄热病。于是,马克斯与执迷于钩端螺旋体的野口登上了同一个擂台。

之后的事大家已经看过“前情提要”了。1928年,塞拉德从达喀尔归来,带回了感染黄热病病毒的肝部碎片,并将这些交给了马克斯·泰雷尔。但从一开始,二人就分歧重重:塞拉德认为可沿用病毒学家通常使用的培养环境培植感染原,而泰雷尔则觉得黄热病病毒只能在动物身上繁殖。这时,猴子是唯一可用的动物,但是获得这种动物并把它囚禁起来却很难。泰雷尔是路易·巴斯德的忠实拥趸,他联想到自己的偶像曾经通过穿颅注射,先将狂犬病毒传给了兔子,继而传给了狗,最终才传给了猴子。为什么不在黄热病病毒研究中采用同样方法呢?是否可以先将塞拉德带回来的猴肝碎片磨成匀浆,再将其注射至另一种动物的脑部呢?泰雷尔选择了对小白鼠进行注射。

这一设计看起来不太靠谱。巴斯德将狂犬病毒注射给动物脑部的方法之所以可行,是因为狂犬病毒本来就可以在脑中繁殖。而黄热病病毒的情况则不同,其靶器官 [17] 在肝部,没有任何证据显示这种病毒能在脑内繁殖。不过泰雷尔进行了多次实验,小白鼠都是在脑部被注射了法国黄热病病毒株后几天内死去。

实验期间,泰雷尔感染了黄热病病毒。万幸,他的症状显示为良性,但这也没能让他远离实验室。在美国32位感染此病毒的研究者中,他是第17个。

待到检查时,泰雷尔大吃一惊:小白鼠的各个器官并没有呈现出黄热病的标志性病变,特别是肝部并无异常,只有个别小白鼠脑部出现了炎症,但并没有呈现出一致性。于是泰雷尔总结出,黄热病病毒是能在脑内繁殖的亲神经性病毒 [18] ,他断言:“当小白鼠被注射了黄热病病毒之后,它不会出现黄疸,只会患上脑炎。”但其他人对该结论不以为然。

获得这一发现之后该怎么做呢?首先肯定要在科技杂志上发表啦——《科学》登载了这一发现。但是这些结果一经公布,泰雷尔就饱受批评,他还需要做更多的实验。于是他准备了感染病毒的鼠脑匀浆,并注射给猴子,后者迅速出现了黄热病的标志性症状。这一结果令泰雷尔的结论更具说服力了。下面的步骤发挥了关键作用:像巴斯德曾经令狂犬病毒完全适应了兔子那样,他令黄热病病毒完全适应了小白鼠,所有感染了的小白鼠都在固定时间段死去。之后他又将感染黄热病后康复的病人血清 [19] 与含有病毒的鼠脑匀浆混合,然后再注射给小白鼠,这些小白鼠活下来了。换言之,康复病人血清内的抗体中和了病毒,救了小白鼠一命;但如果使用的血清来自从未感染黄热病的人,那么病毒就不会被中和,小白鼠就得一命呜呼了。小白鼠脑中出现的病毒就是黄热病病毒。泰雷尔想:“有了这个实验,任批评声四起又如何。”

而这次从四面八方飞来的则是心悦诚服的祝贺,因为他所做的中和实验具有广泛用途。比如,我们可以借此确认黄热病的流行区域——只要验证居民体内是否有中和抗体血清就行。这是怎么回事呢?因为如果受试者的血清能够中和黄热病病毒的话,那说明他曾经感染过该病毒。多亏有了这种方法,流行病学调查得以迅速确定了黄热病病毒的传播地区,尤其是在非洲的发病地区。泰雷尔的工作从这时起得到了认可,他后来甚至被冠以“小白鼠之父”的称号。

1930年,纽约洛克菲勒基金会向泰雷尔发出了邀请,希望他加入其生物研究部门。他十分乐意接受这一工作,因为在哈佛他只是一名小助手,同老板塞拉德的关系也越来越不妙,薪资更是少得可怜(洛克菲勒基金会给了他两倍于哈佛的薪水),所以离开哈佛他并不觉得若有所失。一位未来的诺贝尔奖获得者就这样转投他门,哈佛大学后来也要为这个巨大损失悔不当初了!

在洛克菲勒基金会,泰雷尔在威尔伯·索耶(Wilbur Sawyer)教授麾下工作。索耶教授计划用适应了小白鼠的法国病毒株制作疫苗,以保护实验室的工作人员。他的想法很新颖:将黄热病病毒和人血清混合,后者会略微中和前者。也就是说,一些没有被中和的病毒颗粒会残存下来,产生不显著的感染,进而引发机体的免疫力。这个计划非常大胆,很难以标准化的方式实行。如果拿捏不好尺度,会十分危险:若大量的病毒颗粒都残留下来而未被中和,那就可能适得其反——引发黄热病了。

然而,这种病毒—血清的混合物 [20] 居然起效了,没有染过此病的志愿者接受注射后获得了免疫性。虽然索耶制作此疫苗时从未计划将其投入大规模应用,但是他还是被视作黄热病疫苗的第一个发明者。多亏了这一混合物的诞生,洛克菲勒基金会再未发生过相关实验室事故。

而泰雷尔对这种依据经验得到的方法仍颇为犹豫,他又生一计。就且让泰雷尔继续在洛克菲勒基金会埋头苦干吧,之后他会重新将我们的镜头拉回非洲。

泰雷尔和塞拉德已经证实,法国病毒株在适应了小白鼠之后不会再诱发黄热病,可作为一种候选疫苗。1931年9月,塞拉德前往法国进行人体接种疫苗的实验,但是他并没能获得当局的必要许可。夏尔·尼科勒 [21] (Charles Nicolle,1928年生理学或医学奖获得者,已经领导了突尼斯巴斯德研究所多年),建议他转道突尼斯,到那里开展实验。塞拉德接受了这一建议并前往突尼斯,在那儿他还遇到了曾经在达喀尔共事过的朋友——让·莱格莱。经他们合作,一种基于鼠脑制备的黄热病候选疫苗就此诞生,衍生出的减毒活疫苗后被命名为“法国嗜神经毒疫苗” [22] (French Neurotropic Vaccine,FNV),闻名世界。

塞拉德没多久就离开了突尼斯,并把完善该候选疫苗的工作留给了莱格莱。在初步尝试后,莱格莱计划在西非进行测试,并于1934年6月7日携带疫苗抵达达喀尔,该疫苗内含病毒正是1927年在该市收集的。一个非常幸运的巧合发生了。同一天,年轻的玛亚利也来到巴斯德研究所进行友好拜访——该病毒就是从他身上提取的,而现在他完全康复了。于是研究员们当即从他身上提取了血样,并对此血样进行了泰雷尔研发的中和实验。结果表明,在感染了黄热病病毒七年之后,玛亚利的血清依然能够中和黄热病病毒。

一到塞内加尔,莱格莱就在康斯坦特·马蒂斯(Constant Mathis)和卡米拉·杜瑞欧(Camille Durieux)的协助下开展了大规模接种试验。这种疫苗需要打3针,每针间隔为20天。6月10日—8月15日,共有3000名在西非生活的白种人接种了疫苗。1936年1月1日,他们又调整了疫苗成分,向其中加入了蛋黄。为什么要加入这种高脂肪含量的物质?因为这可以保护病毒并将其慢慢释放出来,从而使抗体逐渐产生——至少当时专家们是这么解释的。1针剂含有蛋黄的疫苗就可满足免疫需求。后来,这一具有法国“血统”的疫苗也采用皮上划痕 [23] 的方式接种。

1940—1941年,FNV疫苗在西非本地居民中得到了普及,共有191万人接种了该疫苗。这次行动旗开得胜,所以之后在撒哈拉以南非洲地区,接种FNV疫苗被列为强制性措施。1939—1956年,大约有5600万人接种了该疫苗,它自此也被称为“达喀尔巴斯德研究所抗黄热病疫苗”。有时这种疫苗会和痘疫苗联合使用,因为后者也是通过皮上划痕的方式接种。

得益于该疫苗的发力,20世纪50年代末,黄热病从西非地区消失。但在参与过大规模接种行动的孩子们中,出现了一些事故(脑炎)。1964年黄热病重现后,塞内加尔开展的大规模接种中也出现了这样的意外事故。于是人们逐渐放弃了这种疫苗的使用。 [24]

 

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